COVID

出典: テトライメージズ/ゲッティイメージズ

ヒト細胞とマウス細胞はそれぞれ、SARS-CoV-2 の侵入の便利な手段として機能する膜結合受容体であるアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) の独自のバージョンを発現します。 ヒトの ACE2 はマウスの ACE2 よりも親しみやすいため、ヒトの COVID-19 を通常のマウス モデルで再現するのは簡単ではありません。 しかし、遺伝子組み換えマウスモデルは、病気のメカニズムを詳しく解明することを目的とするか、あるいは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンや治療薬を評価することを目的とするかにかかわらず、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の研究を前進させると期待されている。

SARS-CoV-2が実験用マウスに確実に歓迎されるように、中国のいくつかの研究機関を代表する科学者らは、CRISPR-Cas9ノックイン技術を用いてヒトACE2（hACE2）を発現するマウスモデルを作製した。 新しいモデルは、間質性肺炎の発症など、ヒトの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のいくつかの特徴を捉えています。 年齢が上がるにつれてサイトカインレベルが高くなり、肺の損傷が大きくなります。 そして胃腸症状。

詳細は5月27日付けのCell Host & Microbe誌の「SARS-CoV-2感染と病因のマウスモデル」というタイトルの記事に掲載された。 この記事では、CRISPR-Cas9 ノックイン技術を使用して、hACE2 を発現するマウス モデルを生成する方法について説明しています。

「野生型C57BL/6マウスと比較して、若いhACE2マウスも高齢のhACE2マウスも鼻腔内感染時に肺、気管、脳に高いウイルス量を維持した」と論文の著者らは書いている。 「死亡例は観察されませんでしたが、SARS-CoV-2に感染した高齢のhACE2マウスでは間質性肺炎とサイトカインの上昇が見られました。 興味深いことに、SARS-CoV-2 の胃内接種は、hACE2 マウスにおいて増殖性感染を引き起こし、肺の病理学的変化を引き起こすことが証明されました。」

Wang氏と彼の共同研究者らは、SARS-CoV-2感染のモデル化において、hACE2を発現する他の遺伝子操作マウスと比較して、彼らのマウスモデルにはいくつかの利点があると示唆している。 hACE2 はランダムに挿入されるのではなく、X 染色体の特定の部位に正確に挿入され、マウス バージョンのタンパク質を完全に置き換えます。

科学者らはまた、自分たちのモデルは遺伝的に安定しており、個人差はほとんどないと主張している。 さらに、肺内のウイルス RNA 量ははるかに多く、その結果生じるさまざまな組織における hACE2 の分布は、ヒトで観察された分布とよりよく一致します。

「神経症状を発症した新型コロナウイルス感染症患者は少数だったため、脳内にウイルスRNAが存在することはやや予想外だった」と、共同上級研究著者で北京の軍事医学科学アカデミー（AMMS）のチェンフェン・チン氏は指摘した。

hACE2 に結合して宿主細胞に侵入する SARS-CoV-2 S タンパク質は、肺組織と脳細胞にも存在していました。 さらに、研究者らは、SARS-CoV-2の標的となる主要な気道細胞が、タンパク質CC10を産生するクララ細胞であることを特定した。 「我々の結果は、肺におけるSARS-CoV-2の主要な標的細胞を示す証拠の第一線を提供する」とAMMSの共同上級研究著者であるYu-Sen Zhou氏は主張した。

さらに、マウスは間質性肺炎を発症し、肺の気嚢周囲の組織や空間に影響を及ぼし、炎症細胞の浸潤、気嚢を隔てる構造の肥厚、血管損傷を引き起こしました。 若いマウスと比較して、高齢のマウスはより重度の肺損傷を示し、サイトカインと呼ばれるシグナル伝達分子の産生が増加しました。 総合すると、これらの特徴は、新型コロナウイルス感染症患者で観察された特徴を再現しています。

研究者らが胃にSARS-CoV-2を投与したところ、3匹のマウスのうち2匹が気管と肺で高レベルのウイルスRNAを示した。 S タンパク質は肺組織にも存在し、炎症の兆候を示していました。 著者らによると、これらの発見は、新型コロナウイルス感染症患者が下痢、腹痛、嘔吐などの消化器症状を経験することがあるという観察結果と一致しているという。 しかし、胃からの感染が成立するには、鼻からの感染よりも10倍のSARS-CoV-2が必要だった。